Początki dzisiejszego zamku sięgają 1346 roku, kiedy Barnim III, łamiąc przywileje szczecińskiego patrycjatu rozpoczął wznoszenie na wzgórzu zamkowym tzw. kamiennego domu. Obok kamiennego domu stanęła kaplica św. Ottona oraz tzw. duży dom z wieżą więzienną. W 1428 w mieście wybuchł bunt wywołany przez biedotę i rzemieślników. W zamian za stłumienie buntu książę Kazimierz V otrzymał od Rady Miejskiej znaczną sumę na rozbudowę i umocnienie kamiennego dworu. Wybudowano wówczas utrzymane w stylu późnogotyckim skrzydło południowe.
Po pożarze w 1530 roku rozpoczęto przebudowę zamku. Trwała 7 lat, w jej trakcie kamienny dom przebudowano w stylu renesansu w dwupiętrową budowlę z dwuspadowym dachem i wieżą zegarową. Dobudowano także wschodnie skrzydło.
W latach 1573-1582 książę Jan Fryderyk dokonał generalnej przebudowy zamku. Zburzono kamienny dom i kościół św. Ottona. Pozostawiono gotyckie skrzydło południowe, podwyższono wschodnie i dobudowano do nich skrzydła północne i zachodnie, zamykając w ten sposób dziedziniec. Do zamku doprowadzono także wodociąg.
Na początku XVII wieku za panowania Filipa II i Franciszka (I) za skrzydłem zachodnim dobudowano dwupiętrowe piąte skrzydło (obecnie skrzydło muzealne), tworząc w ten sposób drugi, mały dziedziniec.
Po wymarciu dynastii Gryfitów, od 1637 siedziba namiestnika szwedzkiego, od 1720 siedziba pruskiego garnizonu. W 1752 Fryderyk II Wielki założył w skrzydle muzealnym mennicę.
Podczas panowania pruskiego zamek wielokrotnie przebudowywano, dostosowując do mieszczącego się tam garnizonu. Usunięto wiele ozdób. Największej dewastacji zamku dokonał garnizon pruski w XIX wieku, kiedy to zburzono sklepienia w skrzydle wschodnim, całkowicie przebudowano skrzydło południowe, wyburzono krużganki, zaś wewnątrz zamku wymurowano klatki schodowe i korytarze.
Po opuszczeniu przez garnizon w 1902 roku, zamek popadał stopniowo w dewastację. Roboty renowacyjne mające przywrócić zamkowi wygląd dawnej rezydencji podjęto w 1925, jednak zaprzestano ich rok później. Mimo wielu planów, władze niemieckie do wybuchu II wojny światowej nie podjęły się kompleksowej renowacji zamku.
W 1944 zamek został poważnie zniszczony podczas nalotów. W 1946 rozpoczęto zabezpieczanie ruin zamku, odkrywając wówczas m.in. kryptę książęcą. W 1948 na dziedzińcu zamku rozpoczęły się prace archeologiczne.
W latach 1958-1980 zamek został odbudowany. Przywrócono mu XVI-wieczny, renesansowy wygląd.
Obecnie mieści się tam Urząd Marszałkowski Województwa Zachodniopomorskiego, Opera na Zamku w Szczecinie, sala koncertowa (Sala Bogusława), sale wystawowe, kino "Zamek", teatr "Krypta", sala ślubów Urzędu Stanu Cywilnego, dwie restauracje i małe muzeum. Na Zamku odbywa się większość szczecińskich wystaw tymczasowych, a na dziedzińcu imprezy kulturalne oraz koncerty.
Na wieży zamku można podziwiać wahadło Foucaulta - doświadczalny dowód na ruch obrotowy Ziemi.
